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哈藥生物注射用更昔洛韋

醫(yī)藥橋 2023-03-19 03:57

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哈藥生物注射用更昔洛韋

商品名稱:哈藥生物注射用更昔洛韋

批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字7H5020067

功能主治:本品僅用于:  1.預(yù)防可能發(fā)生于有巨細(xì)胞病毒感染風(fēng)險(xiǎn)的器官移植受者的巨細(xì)胞病毒病。  2.治療免疫功能缺陷患者(包括艾滋病患者)發(fā)生的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎。

用法用量:(一)對(duì)于腎功能正常者:1.治療CMV視網(wǎng)膜炎的標(biāo)準(zhǔn)劑量:1)初始劑量:5mg/kg,每12小時(shí)一次,恒定速率靜脈滴注,每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上,連用14-21天。2)維持劑量:5mg/kg,每天1次,7天/周,恒定速率靜脈滴注,每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上;或者6mg/kg,每天1次,5天/周,恒定速率靜脈滴注,每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上。2.預(yù)防器官移植受者的巨細(xì)胞病毒病:1)初始劑量:5mg/kg,每12小時(shí)一次,恒定速率靜脈滴注,每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上,連用7-14天。2)維持劑量:5mg/kg,每天1次,7天/周,恒定速率靜脈滴注,每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上;或者6mg/kg,每天1次,5天/周,恒定速率靜脈滴注,每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上。(二)特殊用藥指導(dǎo)1.腎功能不全者:對(duì)于腎功能不全患者,參照下表中推薦劑量和用藥間隔進(jìn)行調(diào)整:肌酐清除率*(ml/min)初始劑量(mg/kg)用藥間隔(小時(shí))維持計(jì)量(mg/kg)用藥間隔(小時(shí))≥705.0125.02450-692.5122.52425-492.5241.252410-241.25240.62524<101.25每周3次,在血液透析后0.625每周3次,在血液透析后*肌酐清除率可根據(jù)以下給出的公式與血清肌酐相關(guān)聯(lián)接受血液透析的患者劑量不可超過1.25mg/kg,每周3次,在血液透析后進(jìn)行。本品需在血液透析完成后短時(shí)間內(nèi)給藥,因?yàn)檠和肝隹蓽p少大約50%的血漿濃度。(140-年齡[歲])(體重[kg])肌酐清除率(男性)=-------------------------------------------72(血清肌酐[mg/dl])肌酐清除率(女性)=0.85×男性值由于對(duì)腎功能不全病人推薦使用調(diào)整劑量,其血清肌酐或肌酐清除率水平應(yīng)密切監(jiān)控。2.患者的監(jiān)測(cè):由于接受更昔洛韋的患者發(fā)生粒細(xì)胞減少癥,貧血和血小板減少癥的頻率高(見不良事件)。建議經(jīng)常進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù),特別是以前使用更昔洛韋或其它核苷類拮抗劑出現(xiàn)血細(xì)胞減少者,或治療開始時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1000個(gè)/μL者。3.減量:腎功能不全患者需減低劑量。對(duì)于出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少、貧血和/或血小板減少的患者考慮減量(見不良事件)。更昔洛韋不可用于嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少(ANC小于500個(gè)/μL)或嚴(yán)重血小板減少(血小板小于25000個(gè)/μL)的患者。本品的配制方法:首先根據(jù)體重確定使用劑量,用適量注射用水或氯化鈉注射液將之溶解,濃度達(dá)50mg/ml,再加入到氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、復(fù)方乳酸鈉注射液100ml靜脈滴注,滴注濃度不能超過10mg/ml。注意:本品僅供靜脈滴注給藥,不可肌肉注射。本品使用時(shí)不可靜脈快速注射或靜脈推注,不可超過推薦劑量,不可超過推薦的滴注速率。

通用名稱:
注射用更昔洛韋

功能主治:
?本品僅用于:
  1.預(yù)防可能發(fā)生于有巨細(xì)胞病毒感染風(fēng)險(xiǎn)的器官移植受者的巨細(xì)胞病毒病。
  2.治療免疫功能缺陷患者(包括艾滋病患者)發(fā)生的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎。

用法用量:
(一)對(duì)于腎功能正常者:
1.治療CMV視網(wǎng)膜炎的標(biāo)準(zhǔn)劑量:
1)初始劑量:5mg/kg,每12小時(shí)一次,恒定速率靜脈滴注,每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上,連用14-21天。
2)維持劑量:5mg/kg,每天1次,7天/周,恒定速率靜脈滴注,每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上;或者6mg/kg,每天1次,5天/周,恒定速率靜脈滴注,每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上。
2.預(yù)防器官移植受者的巨細(xì)胞病毒。
1)初始劑量:5mg/kg,每12小時(shí)一次,恒定速率靜脈滴注,每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上,連用7-14天。
2)維持劑量:5mg/kg,每天1次,7天/周,恒定速率靜脈滴注,每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上;或者6mg/kg,每天1次,5天/周,恒定速率靜脈滴注,每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上。
(二)特殊用藥指導(dǎo)
1.腎功能不全者:
對(duì)于腎功能不全患者,參照下表中推薦劑量和用藥間隔進(jìn)行調(diào)整:
肌酐清除率*
(ml/min)
初始劑量
(mg/kg)
用藥間隔
(小時(shí))
維持計(jì)量
(mg/kg)
用藥間隔
(小時(shí))

≥70
5.0
12
5.0
24

50-69
2.5
12
2.5
24

25-49
2.5
24
1.25
24

10-24
1.25
24
0.625
24

<10
1.25
每周3次,在血液透析后
0.625
每周3次,在血液透析后

*肌酐清除率可根據(jù)以下給出的公式與血清肌酐相關(guān)聯(lián)

接受血液透析的患者劑量不可超過1.25mg/kg,每周3次,在血液透析后進(jìn)行。本品需在血液透析完成后短時(shí)間內(nèi)給藥,因?yàn)檠和肝隹蓽p少大約50%的血漿濃度。
(140-年齡[歲])(體重[kg])
肌酐清除率(男性)=-------------------------------------------
72(血清肌酐[mg/dl])
肌酐清除率(女性)=0.85×男性值
由于對(duì)腎功能不全病人推薦使用調(diào)整劑量,其血清肌酐或肌酐清除率水平應(yīng)密切監(jiān)控。
2.患者的監(jiān)測(cè):由于接受更昔洛韋的患者發(fā)生粒細(xì)胞減少癥,貧血和血小板減少癥的頻率高(見不良事件)。建議經(jīng)常進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù),特別是以前使用更昔洛韋或其它核苷類拮抗劑出現(xiàn)血細(xì)胞減少者,或治療開始時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1000個(gè)/μL者。
3.減量:腎功能不全患者需減低劑量。對(duì)于出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少、貧血和/或血小板減少的患者考慮減量(見不良事件)。更昔洛韋不可用于嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少(ANC小于500個(gè)/μL)或嚴(yán)重血小板減少(血小板小于25000個(gè)/μL)的患者。
本品的配制方法:首先根據(jù)體重確定使用劑量,用適量注射用水或氯化鈉注射液將之溶解,濃度達(dá)50mg/ml,再加入到氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、復(fù)方乳酸鈉注射液100ml靜脈滴注,滴注濃度不能超過10mg/ml。
注意:本品僅供靜脈滴注給藥,不可肌肉注射。本品使用時(shí)不可靜脈快速注射或靜脈推注,不可超過推薦劑量,不可超過推薦的滴注速率。

劑型:
注射劑

不良反應(yīng):
據(jù)資料介紹,接受靜脈滴注更昔洛韋或口服更昔洛韋治療的病人不良反應(yīng)詳細(xì)情況如下:
1.AIDS患者
3個(gè)對(duì)照、隨機(jī)、Ⅲ期比較更昔洛韋注射制劑和口服制劑對(duì)CMV視網(wǎng)膜炎維持治療的臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成。在這些試驗(yàn)中,有9%的患者由于不良事件提前終止了更昔洛韋注射劑和口服制劑的治療。在1項(xiàng)安慰劑對(duì)照、隨機(jī)、Ⅲ期試驗(yàn)中,由于不良事件,并發(fā)疾病發(fā)生或惡化,或化驗(yàn)檢查異常而提前終止治療者在更昔洛韋口服制劑組為19.5%,安慰劑組為16%。這些對(duì)照臨床試驗(yàn)中的化驗(yàn)檢查和不良事件總結(jié)如下:
實(shí)驗(yàn)室檢查資料
在治療CMV視網(wǎng)膜炎和預(yù)防CMV病的臨床試驗(yàn)中化驗(yàn)檢查異常結(jié)果

治療CMV視網(wǎng)膜炎*
預(yù)防CMV病§

治療
口服制劑**
3000mg/日
注射制劑***
5mg/kg/日
口服制劑****
3000mg/日
安慰劑

個(gè)體數(shù)目
320
175
478
234

中性粒細(xì)胞減少癥

<500ANC/μL
18%
25%
10%
6%

500-<749
17%
14%
16%
7%

750-<1000
19%
26%
22%
16%

血紅蛋白降低

<6.5g/dL
2%
5%
1%
<1%

6.5-<8.0
10%
16%
5%
3%

8.0-<9.5
25%
26%
15%
16%

最大血清肌酐

≥2.5mg/dL
1%
2%
1%
2%

≥1.5-<2.5
12%
14%
19%
11%

*各治療試驗(yàn)的集中數(shù)據(jù),包括ICM1653,ICM1774,AVI034

**平均療程=91天,包括允許重新初始治療期

***平均療程=103天,包括允許重新初始治療期

§預(yù)防試驗(yàn)的數(shù)據(jù),ICM1654

****更昔洛韋平均療程:269天

安慰劑平均療程=240天

不良事件:下表顯示了在3個(gè)接受更昔洛韋注射制劑和口服制劑的對(duì)照臨床試驗(yàn)和一個(gè)使用更昔洛韋口服制劑與安慰劑對(duì)照預(yù)防CMV病的臨床試驗(yàn)中,報(bào)告率大于或等于5%的不良事件。
在3個(gè)比較更昔洛韋注射制劑和口服制劑對(duì)CMV視網(wǎng)膜炎維持治療的隨機(jī)試驗(yàn)和一個(gè)III期隨機(jī)試驗(yàn)比較更昔洛韋口服制劑與安慰劑預(yù)防CMV病的臨床試驗(yàn)中,報(bào)告率大于或等于5%的不良事件

維持治療試驗(yàn)
預(yù)防試驗(yàn)

身體系統(tǒng)
不良事件
口服制劑
(n=326)
注射制劑
(n=179)
口服制劑
(n=478)
注射制劑
(n=234)

全身反應(yīng)
發(fā)熱
38%
48%
35%
33%

感染
9%
13%
8%
4%

寒戰(zhàn)
7%
10%
7%
4%

膿毒血癥
4%
15%
3%
2%

消化系統(tǒng)
腹瀉
41%
44%
48%
42%

食欲減退
15%
14%
19%
16%

嘔吐
13%
13%
14%
11%

血液與淋巴系統(tǒng)
白細(xì)胞減少
29%
41%
17%
9%

貧血
19%
25%
9%
7%

血小板減少
6%
6%
3%
1%

神經(jīng)系統(tǒng)
神經(jīng)病變
8%
9%
21%
15%

其他
出汗
11%
12%
14%
12%

瘙癢癥
6%
5%
10%
9%

與導(dǎo)管相關(guān)
反應(yīng)*
總導(dǎo)管事件
6%
22%
-
-

導(dǎo)管感染
4%
9%
-
-

導(dǎo)管膿毒血癥
1%
8%
-
-

*這些事件中,一部分也可出現(xiàn)在身體其他系統(tǒng)

以下事件在試驗(yàn)中出現(xiàn)頻率高,但其在安慰劑治療的個(gè)體發(fā)生率相同或更高:腹痛、惡心、腹脹、肺炎、感覺異常、皮疹。
視網(wǎng)膜剝離:視網(wǎng)膜剝離在CMV視網(wǎng)膜炎個(gè)體接受更昔洛韋治療前和初始治療后均有發(fā)生。與更昔洛韋治療關(guān)系尚未知。視網(wǎng)膜剝離發(fā)生在11%的更昔洛韋靜脈治療的患者及8%更昔洛韋口服治療的患者。CMV視網(wǎng)膜炎患者應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行眼科檢查,以監(jiān)測(cè)患者視網(wǎng)膜的狀況并發(fā)現(xiàn)任何其他視網(wǎng)膜病變。
2、器官移植受體:
有3個(gè)更昔洛韋注射制劑的對(duì)照臨床試驗(yàn)和1個(gè)更昔洛韋口服制劑的對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)其在器官移植受體預(yù)防CMV病。這些研究中的化驗(yàn)檢查和不良事件報(bào)道總結(jié)如下。
實(shí)驗(yàn)室檢查:下表顯示觀察到的粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞減少)和血小板減少癥的發(fā)生率:
對(duì)照試驗(yàn)—器官移植受體

注射制劑
口服制劑

心臟異位移植*
骨髓異位移植**
肝異位移植***

注射制劑
(n=76)
安慰劑
(n=73)
注射制劑
(n=57)
安慰劑
(n=55)
口服制劑
(n=150)
安慰劑
(n=154)

中性粒細(xì)胞減少癥

最小ANC<500μL
4%
3%
12%
6%
3%
1%

最小ANC500-1000/μL
3%
8%
29%
17%
3%
2%

總ANC≤1000/μL
7%
11%
41%
23%
6%
3%

血小板減少癥

血小板計(jì)數(shù)
<25,000/μL
3%
1%
32%
28%
0%
3%

血小板計(jì)數(shù)
25,000-50,000/μL
5%
3%
25%
37%
5%
3%

總血小板
≤50,000/μL
8%
4%
57%
65%
5%
6%

*試驗(yàn)ICM496。平均療程=28天

**試驗(yàn)ICM1570和ICM1689。平均療程=45天

***試驗(yàn)GAN040。更昔洛韋平均療程=82天

下表是這些對(duì)照臨床試驗(yàn)中血清肌酐升高的發(fā)生率:
對(duì)照試驗(yàn)—器官移植受體

注射制劑
口服制劑

異位心臟移植
異位骨髓移植
異位骨髓移植
異位肝移植

ICM1496
ICM1570
ICM1689
試驗(yàn)040

最大血清肌酐水平
注射制劑
(n=76)
安慰劑
(n=73)
注射制劑
(n=20)
安慰劑
(n=20)
注射制劑
(n=37)
安慰劑
(n=35)
口服制劑
(n=150)
安慰劑
(n)

血清肌酐
≥2.5mg/dL
18%
4%
20%
0%
0%
0%
16%
10%

血清肌酐
≥1.5-<2.5mg/dL
58%
69%
50%
35%
43%
44%
39%
42%

在4個(gè)試驗(yàn)中的3個(gè),患者接受更昔洛韋注射制劑或口服制劑比安慰劑組出現(xiàn)血清肌酐水平的升高。這些試驗(yàn)中的大多數(shù)患者同時(shí)接受環(huán)孢素治療。對(duì)腎功能損害的機(jī)制尚不清楚。
但是,在更昔洛韋注射制劑或口服制劑治療中密切監(jiān)測(cè)腎功能是必要的,特別是那些同時(shí)接受可能引起腎毒性藥物的患者。
3、一般反應(yīng):
在對(duì)AIDS或器官移植受體的對(duì)照臨床試驗(yàn)中,考慮“很可能”或“可能”與更昔洛韋注射制劑或口服制劑有關(guān)的其它不良事件如下:
全身反應(yīng):腹部增大,衰弱,胸痛,水腫,注射部位炎癥,不適,疼痛
消化系統(tǒng):肝功能異常,潰瘍性胃炎,便秘,消化不良,打嗝
血液和淋巴系統(tǒng):全血細(xì)胞減少
呼吸系統(tǒng):咳嗽增加,呼吸困難
神經(jīng)系統(tǒng):夢(mèng)境異常,焦慮,神志錯(cuò)亂,抑郁,眩暈,口干,失眠,嗜睡,思維異常,震顫
皮膚和附屬器:脫發(fā),皮膚干燥
特殊感覺:視覺異常,味覺倒錯(cuò),耳鳴,玻璃體病變
代謝和營(yíng)養(yǎng)異常:肌酐增加,ALT增加,AST增加,體重減輕
心血管系統(tǒng):高血壓,靜脈炎,血管張力下降
泌尿生殖系統(tǒng):肌酐清除率降低,腎衰,腎功能異常,尿頻
骨骼肌肉系統(tǒng):關(guān)節(jié)痛,腿抽筋,肌痛,肌無力
接受更昔洛韋的患者出現(xiàn)以下不良事件可能是致命的:胃腸穿孔,多器官衰竭,胰腺炎和膿毒血癥。
4、更昔洛韋注射制劑或口服制劑上市后臨床應(yīng)用中報(bào)道的不良事件:
以下事件是在該藥品批準(zhǔn)后使用中確定的。由于它們是來自未知樣本的人群的自發(fā)報(bào)告,因此無法預(yù)計(jì)其發(fā)生率。
酸中毒,過敏反應(yīng),關(guān)節(jié)炎,支氣管痙攣,心搏停止,心臟傳導(dǎo)異常,白內(nèi)障,膽石癥,膽汁郁積,先天異常,眼干,感覺遲鈍,言語障礙,甘油三脂水平增高,腦病,剝脫性皮炎,錐體外系反應(yīng),面癱,幻覺,溶血性貧血,溶血性尿毒癥,肝衰竭,肝炎,高血鈣,低血鈉,血清ADH異常,不育,腸道潰瘍,顱內(nèi)高壓,易怒,記憶喪失,嗅覺喪失,骨髓病,動(dòng)眼神經(jīng)麻痹,外周組織缺血,肺纖維化,腎小管病變,橫紋肌溶解,Stevens-Johnson綜合征,卒中,睪丸發(fā)育不良,尖端扭轉(zhuǎn)(TorsadesdePointes),脈管炎,室性心動(dòng)過速。

禁忌:
對(duì)更昔洛韋或阿昔洛韋過敏者禁用。

注意事項(xiàng):
警告:如果絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)少于500個(gè)細(xì)胞/μL或血小板計(jì)數(shù)少于25,000個(gè)細(xì)胞/μL不能使用本品。
1、患者須知:所有患者需被告知更昔洛韋的主要毒性為粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞減少癥),貧血和血小板減少癥,并易引起出血和感染,必要時(shí)需進(jìn)行劑量調(diào)整,包括停藥。應(yīng)強(qiáng)調(diào)在治療中密切接受血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查的重要性。需通知患者更昔洛韋與測(cè)定血清肌酐水平有關(guān)。
應(yīng)警告患者更昔洛韋在動(dòng)物引起精子生成減少并可能對(duì)人類造成生殖力損害。應(yīng)警告可能妊娠的女性更昔洛韋可能造成胎兒損害,不建議妊娠使用。建議可能妊娠的女性在使用本品治療時(shí)需采取有效的避孕措施。建議男性在本品治療期間和治療后至少90天應(yīng)避孕。
應(yīng)警告患者更昔洛韋在動(dòng)物可以引起腫瘤。雖然沒有對(duì)人類進(jìn)行相關(guān)研究的資料,更昔洛韋應(yīng)被認(rèn)為是一種潛在的致癌物。
所有HIV陽性患者:這些患者可能正在接受齊多夫定(Zidovudine)治療。需警告患者同時(shí)使用更昔洛韋和齊多夫定在一些患者不耐受,可能引起嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞減少癥)。AIDS患者可能正在接受去羥肌苷(Didanosine)治療。需警告患者同時(shí)使用更昔洛韋和去羥肌苷可能引起血清去羥肌苷濃度顯著提高。
HIV陽性伴CMV視網(wǎng)膜炎患者:更昔洛韋不是CMV視網(wǎng)膜炎的治愈藥物,免疫損傷的患者在治療中和治療后可能持續(xù)經(jīng)歷視網(wǎng)膜炎的發(fā)展過程。需建議患者在接受更昔洛韋治療期間最少4至6周進(jìn)行1次眼科隨訪檢查。有些患者可能需要更頻繁的隨訪。
器官移植受體:應(yīng)警告器官移植受體,在對(duì)照臨床試驗(yàn)中,接受本品的器官移植受體腎損害的發(fā)生率高,特別是合并使用腎毒性藥物者,如環(huán)孢素和兩性霉素B。雖然此毒性反應(yīng)的特異性機(jī)制尚未確定,且大多數(shù)病例為可逆反應(yīng),但在同一試驗(yàn)中接受本品的患者比接受安慰劑的患者腎損害的發(fā)生率高,提示本品起重要作用。
2、實(shí)驗(yàn)室檢查
由于接受本品的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少癥的頻率高,推薦定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)檢查。特別是以往使用更昔洛韋或其他核苷類拮抗劑出現(xiàn)白細(xì)胞減少或在治療開始時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1000個(gè)/μL者,應(yīng)每天進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在500/μL以下或血小板計(jì)數(shù)在25,000/μL以下時(shí)應(yīng)當(dāng)暫停用藥。直至中性粒細(xì)胞增至750/μL以上時(shí)方可重新給藥。
在評(píng)價(jià)更昔洛韋的臨床試驗(yàn)中均可觀察到血清肌酐水平增加。在腎功能不全患者需密切監(jiān)測(cè)血清肌酐和肌酐清除率以進(jìn)行必要的劑量調(diào)整。
3、更昔洛韋不能治愈巨細(xì)胞病毒感染,因此用于艾滋病患者合并巨細(xì)胞病毒感染時(shí)往往需長(zhǎng)期維持用藥,防止復(fù)發(fā)。

成份:
主要成份為更昔洛韋;瘜W(xué)名稱:?9-(1,3-二羥基-2-丙氧甲基)-鳥嘌呤。

性狀:
本品為白色疏松塊狀物或粉末。有引濕性。

孕婦及哺乳期婦女用藥:
更昔洛韋在人類用藥的推薦劑量水平可能引起致畸和胚胎毒性。沒有對(duì)妊娠婦女的足夠的、良好對(duì)照研究。故僅在充分顯示治療益處超過對(duì)胎兒的潛在危害的情況下,方可在妊娠期使用本品。
對(duì)更昔洛韋是否分泌入人類乳汁的情況未知。由于許多藥物可分泌入人乳,且更昔洛韋治療可引起動(dòng)物致癌和致畸效果,考慮更昔洛韋對(duì)乳兒可能有嚴(yán)重的不良反應(yīng),因此,哺乳期婦女慎用。如哺乳期必須接受本品,則應(yīng)在治療期停止授乳。使用最后一劑本品后至哺乳前最少的安全間隔尚未知。

兒童用藥:
本品對(duì)兒科患者的療效和安全性尚未確定,由于潛在長(zhǎng)期的致癌性和生殖毒性,故在兒科人群使用本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎。僅在仔細(xì)評(píng)價(jià)且認(rèn)為潛在的獲益超過風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可給兒科患者用藥。
接受本品治療的所報(bào)道的兒童不良事件與成人報(bào)道的事件相似。粒細(xì)胞減少癥(17%)和血小板減少癥(10%)是最常報(bào)道的不良事件。

老年用藥:
本品在老年患者的藥代動(dòng)力學(xué)資料尚未確立。由于老年個(gè)體通常腎小球?yàn)V過率低,故在本品治療前和治療中應(yīng)特別注意評(píng)價(jià)腎功能。
對(duì)本品的臨床研究中未包括足夠的65歲或以上患者,不能確定他們的反應(yīng)是否與年輕個(gè)體不同。其他的臨床實(shí)踐亦沒有確定老年患者和年輕患者反應(yīng)差異。一般來說,由于老年患者肝、腎或心臟功能降低,以及合并其它疾病或藥物治療,所以對(duì)老年患者選擇劑量時(shí)應(yīng)特別小心,通常從劑量范圍的最低點(diǎn)開始。

藥物相互作用:
去羥肌苷:在更昔洛韋口服制劑用藥前2小時(shí)或同時(shí)服用去羥肌苷,穩(wěn)態(tài)去羥肌苷AUC0-12將增加111±114%(范圍:10%至493%)(n=12)。更昔洛韋口服前2小時(shí)服用去羥肌苷,更昔洛韋的穩(wěn)態(tài)AUC下降21±17%(范圍:-44%至5%),但兩藥同時(shí)使用時(shí)更昔洛韋的AUC不受影響(n=12)。兩種藥物腎清除率均沒有顯著改變。
當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)更昔洛韋靜脈初始劑量(5mg/kg靜脈滴注維持1小時(shí),每12小時(shí)1次)與去羥肌苷200mg口服,每12小時(shí)1次聯(lián)合使用,穩(wěn)態(tài)去羥肌苷AUC0-12增加70±40%(范圍:3%至121%,n=11),Cmax增加49±48%(范圍:-28%至125%)。在另一試驗(yàn)中,當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)更昔洛韋靜脈維持量(5mg/kg靜脈滴注維持1小時(shí),每24小時(shí)1次)與去羥肌苷200mg口服,每12小時(shí)1次聯(lián)合使用,在去羥肌苷的第一個(gè)劑量間隔,去羥肌苷AUC0-12增加50±26%(范圍:22%至100%,n=11),Cmax增加36±36%(范圍:-27%至94%)。在不與更昔洛韋聯(lián)合使用時(shí)的劑量間隔內(nèi),去羥肌苷的血漿濃度(AUC12-24)不變。更昔洛韋的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不受去羥肌苷的影響。各試驗(yàn)中兩藥的腎清除率均無顯著改變。
齊多夫定:當(dāng)更昔洛韋口服制劑劑量為1000mg每8小時(shí)1次,合并齊多夫定100mg每4小時(shí)1次時(shí),平均穩(wěn)態(tài)更昔洛韋AUC0-8下降17±25%(范圍:-52%至23%)(n=12)。更昔洛韋存在時(shí),齊多夫定穩(wěn)態(tài)AUC0-4,增加19±27%(范圍:-11%至74%)。
由于齊多夫定和更昔洛韋均有可能引起中性粒細(xì)胞減少和貧血,一些患者可能不能耐受兩種藥物在全量聯(lián)合使用。
丙磺舒:當(dāng)更昔洛韋口服制劑劑量1000mg每8小時(shí)1次,合并丙磺舒500mg,每6小時(shí)1次時(shí),平均穩(wěn)態(tài)更昔洛韋AUC0-8增加53±91%(范圍:-14%至299%)(n=10)。更昔洛韋腎清除率降低22±20%(范圍:-54%至-4%),這種相互作用與競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌有關(guān)。
亞胺培南-西司他。↖mipenem-cilastatin):同時(shí)接受更昔洛韋和亞胺培南-西司他丁的患者有出現(xiàn)無顯著特點(diǎn)的癲癇發(fā)作的報(bào)道,故除非潛在獲益超過風(fēng)險(xiǎn),這些藥物不可同時(shí)使用。
其它藥物:抑制快速分裂細(xì)胞群,如骨髓,精原細(xì)胞和皮膚生發(fā)層和胃腸道粘膜細(xì)胞復(fù)制的藥物與更昔洛韋合并使用均可增加毒性。因此,此類藥物如氨苯砜,戊烷脒,5-氟胞嘧啶,長(zhǎng)春新堿,長(zhǎng)春堿,阿霉素,兩性霉素B,甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲基異噁唑復(fù)合物或其他核苷拮抗劑僅可在潛在獲益超過風(fēng)險(xiǎn)時(shí)與更昔洛韋同時(shí)使用。
沒有更昔洛韋與器官移植受體常用藥物相互作用的正式研究。更昔洛韋與環(huán)孢素或兩性霉素B等已知潛在腎毒性藥物同時(shí)使用可增加血清肌酐的水平。在一項(xiàng)回顧性分析中,91例異位肝移植患者接受更昔洛韋(5mg/kg靜脈滴注維持1小時(shí),每12小時(shí)1次)和口服環(huán)孢霉素(治療劑量),沒有觀察到對(duì)環(huán)孢霉素全血濃度的影響。

藥理作用:
藥理作用
本品為一種2`-脫氧鳥嘌呤核苷酸的類似物,可抑制皰疹病毒的復(fù)制。其作用機(jī)理是:更昔洛韋首先被巨細(xì)胞病毒(CMV)編碼(UL97基因)的蛋白激酶同系物磷酸化成單磷酸鹽,再通過細(xì)胞激酶進(jìn)一步磷酸化成二磷酸鹽和三磷酸鹽。在CMV感染的細(xì)胞內(nèi),三磷酸鹽的量比非感染細(xì)胞中的量高100倍,提示本品在感染的細(xì)胞中可優(yōu)先磷酸化。更昔洛韋一旦形成三磷酸鹽,能在CMV感染的細(xì)胞內(nèi)持續(xù)數(shù)天。更昔洛韋的三磷酸鹽能通過以下方式抑制病毒的DNA合成;1)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制病毒DNA聚合酶;2)摻入病毒及宿主細(xì)胞的DNA內(nèi),從而導(dǎo)致病毒DNA延長(zhǎng)的終止。更昔洛韋對(duì)病毒DNA聚合酶作用較對(duì)宿主聚合酶強(qiáng)。
臨床已證實(shí),本品對(duì)巨細(xì)胞病毒(CMV)和單純皰疹病毒(HSV)所致的感染有效。
毒理研究:
遺傳毒性:更昔洛韋濃度分別為50-500μg/ml和250-2000μg/ml時(shí),體外可增加小鼠淋巴瘤細(xì)胞的突變和人淋巴細(xì)胞DNA的損傷。在小鼠微核試驗(yàn)中,更昔洛韋在150和500mg/kg(iv)(以AUC計(jì)算相當(dāng)于人暴露量的2.8至10倍)時(shí),有致裂變作用,但在50mg/kg(以AUC計(jì)算,與人用藥劑量相當(dāng))時(shí)無此作用。Ames沙門氏菌試驗(yàn)表明,更昔洛韋在500至5000μg/ml的濃度下,無致突變作用。
生殖毒性:雌性小鼠靜脈給予更昔洛韋90mg/kg/日(以AUC計(jì)算,約相當(dāng)于人給藥劑量為5mg/kg平均暴露水平時(shí)的1.7倍),可引起交配行為減少,生育力降低,并增加胚胎死亡率。每日口服或靜脈給予本品劑量范圍為0.2-10mg/kg時(shí),可引起雄性小鼠生育力下降,并降低小鼠和狗的生精能力。不同種屬動(dòng)物顯示毒性反應(yīng)的最低劑量下的AUC范圍為推薦人靜脈劑量下AUC的0.03-0.1倍。
更昔洛韋靜脈給藥,對(duì)家兔和小鼠均顯示有胚胎毒性,并對(duì)家兔有致畸作用。在給藥劑量
分別為60mg/kg/日和108mg/kg/日(相當(dāng)于人的2倍AUC)下,至少85%的家兔和小鼠出現(xiàn)胚胎重吸收。在家兔觀察到的作用包括:胚胎生長(zhǎng)遲緩,胚胎死亡,致畸和/或母體毒性。致畸作用包括:上鄂裂,無眼畸形/小眼畸形,器官發(fā)育不全(腎和胰腺),腦積水和短頜。在小鼠,可觀察到母體/胚胎毒性和胚胎死亡。
雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期,每日靜脈給予90mg/kg,可引起達(dá)1月齡的雄性動(dòng)物后代睪丸和精囊發(fā)育不全,以及胃的非腺體區(qū)病理改變。以AUC計(jì)算,小鼠的暴露劑量約相當(dāng)于人AUC的1.7倍。
致癌作用:小鼠經(jīng)口給予更昔洛韋劑量為20和1000mg/kg/日時(shí),有致癌作用(以AUC計(jì)算,分別相當(dāng)于人靜脈給予推薦劑量5mg/kg/日的0.1和1.4倍)。當(dāng)劑量為1000mg/kg/日時(shí),顯著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃(非腺性粘膜)、雌性小鼠生殖組織(卵巢,子宮,乳腺,陰蒂腺和陰道)及肝臟的腫瘤發(fā)生率。當(dāng)劑量為20mg/kg/日時(shí),輕度增加雄性小鼠包皮腺和副淚腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝臟的腫瘤發(fā)生率。當(dāng)小鼠服用更昔洛韋劑量為1mg/kg/日(以AUC計(jì)算,相當(dāng)于人用劑量的0.01倍)時(shí),未觀察到致癌作用。除了肝臟的組織細(xì)胞肉瘤,更昔洛韋引起的腫瘤一般為上皮或血管源性,雖然小鼠的包皮腺、陰蒂腺、前胃和副淚腺在人類沒有相應(yīng)的組織部位,但應(yīng)考慮更昔洛韋對(duì)人體潛在的致癌作用。

藥物過量:
靜脈注射本品過量可致包括不可逆轉(zhuǎn)的各類血小板減少癥,持續(xù)性骨髓抑制,可逆性中性粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞減少癥,肝、腎功能損害和癲癇。對(duì)于用藥過量患者,透析能降低藥物血漿濃度。

藥代動(dòng)力學(xué):
根據(jù)國(guó)外資料介紹:
吸收:在饑餓狀態(tài)下口服更昔洛韋的絕對(duì)生物利用度大約為5%(n=6),進(jìn)食后為6%至9%(n=32)。當(dāng)進(jìn)餐時(shí)口服更昔洛韋劑量3g/日(500mg每3小時(shí)一次,每日6次和1000mg每日3次),用24小時(shí)血清濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)和最大血清濃度(Cmax)測(cè)定穩(wěn)定狀態(tài)吸收程度,兩種方法得到的結(jié)果相似,分別為AUC0-2415.9±4.2(均值±標(biāo)準(zhǔn)差)和15.4±4.3μg·h/ml,Cmax1.02±0.24和1.18±0.36μg/ml(n=6)。
在靜脈滴注5mg/kg更昔洛韋1小時(shí)末,總AUC范圍在22.1±3.2(n=16)和26.8±6.1μg·h/ml之間,Cmax范圍在8.27±1.02(n=16)和9.0±1.4μg/ml(n=16)。
食物效應(yīng):20例HIV陽性個(gè)體每8小時(shí)服用劑量為1000mg的更昔洛韋口服制劑和含有602千卡熱量和46.5%脂肪的食物,穩(wěn)態(tài)AUC提高22±22%(范圍-6%至68%),且血清峰濃度時(shí)間(Tmax)顯著延長(zhǎng),從1.8±0.8增加至3.0±0.6小時(shí),Cmax從0.85±0.25增加至0.96±0.27μg/ml(n=20)。
分布:靜脈給藥后,更昔洛韋穩(wěn)態(tài)分布容積為0.74±0.15L/kg(n=98)。對(duì)更昔洛韋口服制劑,未觀察到AUC和用藥者體重(范圍:55至128kg)之間的相關(guān)性,不需根據(jù)體重確定口服劑量。在3例每8小時(shí)或每12小時(shí)接受更昔洛韋2.5mg/kg靜脈滴注的患者在用藥后0.25至5.67小時(shí)測(cè)得腦脊液濃度范圍從0.31至0.68μg/ml,代表相應(yīng)血漿濃度的24%至70%。在更昔洛韋濃度為0.5至51μg/ml下,血漿蛋白結(jié)合率為1%至2%。
代謝:?jiǎn)未慰诜?4C標(biāo)記的更昔洛韋1000mg,86±3%的服用量經(jīng)糞便排泄,5±1%經(jīng)尿液排泄(n=4)。尿液和糞便內(nèi)得到的代謝產(chǎn)物的放射性不超過1%至2%。
消除:當(dāng)靜脈用藥時(shí),劑量范圍在1.6至5.0mg/kg內(nèi),更昔洛韋呈線性藥代動(dòng)力學(xué)變化,口服時(shí),至日總劑量4g/日呈線性動(dòng)力學(xué)變化。更昔洛韋的主要排泄途徑是通過腎小球?yàn)V過和主動(dòng)的腎小管分泌以原型藥物經(jīng)腎臟排泄。在腎功能正常的患者,靜脈給予更昔洛韋91.3±5.0%(n=4)以未代謝原形出現(xiàn)在尿液中。靜脈給予更昔洛韋全身清除率為3.52±0.80ml/min/kg(n=98),而腎臟清除率為3.20±0.8ml/min/kg(n=47),為全身清除率的91±11%(n=47)?诜袈屙f后,在24小時(shí)內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。口服后腎臟消除率為3.1±1.2ml/min/kg(n=22)。靜脈給藥后半衰期為3.5±0.9小時(shí)(n=98),口服給藥后為4.8±0.9小時(shí)(n=39)。
特殊人群:
腎臟損害:10例免疫損傷伴腎損害的患者靜脈給予更昔洛韋注射制劑,劑量范圍在1.25至5.0mg/kg,進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。
預(yù)計(jì)肌酐清除率
(ml/min)
n
劑量
清除率(ml/min)
均值±標(biāo)準(zhǔn)差
半衰期(小時(shí))
均值±標(biāo)準(zhǔn)差

50—79
4
3.2—5mg/kg
128±63
4.6±1.4

25—49
3
3—5mg/kg
57±8
4.4±0.4

25
2
1.25—5mg/kg
30±13
10.7±5.7

44例實(shí)體器官移植受體或HIV陽性患者接受更昔洛韋口服制劑治療后,評(píng)價(jià)更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。隨著腎功能下降(按肌酐清除率表達(dá)),出現(xiàn)明顯的口服更昔洛韋清除率降低和AUC0-24h增加。根據(jù)這些結(jié)果,有必要對(duì)腎功能不全患者調(diào)整更昔洛韋的劑量。
在靜脈或口服給藥后,血液透析均將更昔洛韋的血漿濃度降低50%。
種族和性別:研究藥物對(duì)不同種族和性別的效果,受試個(gè)體接受1000mg,每8小時(shí)一次的治療方案。雖然黑種人(16%)和西班牙裔(20%)患者數(shù)量少,但顯示與白種人相比,這些亞群穩(wěn)態(tài)Cmax和AUC0-8呈較低的趨勢(shì)。由于女性患者(12%)數(shù)量少,無法對(duì)性別差異做出肯定結(jié)論;但是,未觀察到男性和女性之間的差異。
兒童:對(duì)27例年齡在2至49天的新生兒進(jìn)行更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)研究。靜脈給藥劑量為4mg/kg(n=14)或6mg/kg(n=13),藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別為Cmax5.5±1.6和7.0±1.6μg/ml,全身清除率3.14±1.75和3.56±1.27ml/min/kg,t1/2在兩種情況均為2.4小時(shí)(調(diào)和均值)。
另對(duì)10例年齡在9個(gè)月至12歲的兒科患者進(jìn)行更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)研究。在單次和多次(每12小時(shí))靜脈給藥(5mg/kg)后,更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)相同。穩(wěn)態(tài)分布容積為0.64±0.22L/kg,Cmax為7.9±3.9μg/ml,全身清除率為4.7±2.2ml/min/kg,t1/2為2.4±0.7小時(shí)。在兒科患者,更昔洛韋靜脈給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與在成人觀察到的情況相似。
老人:目前尚無年齡大于65歲的成人的藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。

貯藏:
遮光,密閉保存。

藥品有效期:
24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn):
?《中國(guó)藥典》2015年版二部

警告/警示語:
警示語:1.對(duì)更昔洛韋或阿昔洛韋過敏者禁用。2.如果絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)少于500個(gè)細(xì)胞/μL或血小板計(jì)數(shù)少于25,000個(gè)細(xì)胞/μL不能使用本品。

說明書修訂日期:
2005-09-20

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